TRODELVY 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 200 mg

Trodelvy est indiqué en monothérapie pour le traitement des adultes atteints de cancer du sein triple négatif (TNBC) non résécable ou métastatique ayant déjà reçu au moins deux traitements systémiques, dont au moins un pour une forme avancée de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Trodelvy est indiqué en monothérapie pour le traitement des adultes atteints de cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs (RH+) et HER2-négatif non résécable ou métastatique ayant déjà reçu une hormonothérapie, et au moins deux traitements systémiques additionnels au stade avancé de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Neutropénie

Le sacituzumab govitecan peut provoquer une neutropénie sévère ou engageant le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables). Des infections fatales dans un contexte de neutropénie ont été observées dans les essais cliniques avec le sacituzumab govitecan. Le sacituzumab govitecan ne doit pas être administré si le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 1 500/mm³ à J1 d'un cycle, ou si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 000/mm³ à J8 d'un cycle. Par conséquent, il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine des patients selon la situation clinique pendant le traitement. Le sacituzumab govitecan ne doit pas être administré en cas de neutropénie fébrile. Un traitement par facteur de croissance de la lignée granuleuse (G-CSF) et des modifications de dose peuvent être requis en cas de neutropénie sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Diarrhée

Le sacituzumab govitecan peut provoquer des diarrhées sévères (voir rubrique Effets indésirables). Dans certains cas, la diarrhée a entraîné une déshydratation suivie d'une insuffisance rénale aiguë. Le sacituzumab govitecan ne doit pas être administré en cas de diarrhée de grade 3-4 au moment où le traitement est prévu, et le traitement ne doit être poursuivi que lorsque la diarrhée est revenue à un grade ≤ 1 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). A l'apparition d'une diarrhée, et si aucune cause infectieuse ne peut être identifiée, un traitement par lopéramide doit être instauré. D'autres soins de support (p. ex. apport hydro-électrolytique) peuvent également être prescrits selon la situation clinique.

Les patients qui présentent une réponse cholinergique excessive au traitement par sacituzumab govitecan (p. ex. crampes abdominales, diarrhée, salivation, etc.) peuvent recevoir un traitement approprié (p. ex. atropine) pour les administrations suivantes de sacituzumab govitecan.

Hypersensibilité

Le sacituzumab govitecan peut provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et engageant le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables). Des réactions anaphylactiques ont été observées dans les essais cliniques avec le sacituzumab govitecan et il est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue au sacituzumab govitecan (voir rubrique Contre-indications).

Il est recommandé d'administrer aux patients recevant le sacituzumab govitecan une prémédication, notamment par antipyrétiques, antihistaminiques H1 et H2, ou corticoïdes (p. ex. 50 mg d'hydrocortisone ou équivalent, par voie orale ou intraveineuse). Les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter d'éventuelles réactions à la perfusion, pendant chaque perfusion de sacituzumab govitecan et au moins 30 minutes après la fin de chaque perfusion. La vitesse de perfusion du sacituzumab govitecan doit être réduite ou la perfusion interrompue si le patient fait une réaction à la perfusion. En cas de réaction à la perfusion engageant le pronostic vital, le traitement par sacituzumab govitecan sera définitivement arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Nausées et vomissements

Le sacituzumab govitecan est émétogène (voir rubrique Effets indésirables). Un traitement antiémétique préventif, par deux ou trois médicaments (p. ex. dexaméthasone avec un antagoniste des récepteurs à la 5hydroxytryptamine 3 [5-HT3] ou un antagoniste des récepteurs à la Neurokinine-1 [NK-1] ainsi que d'autres médicaments si indiqué) est recommandé pour prévenir les nausées et vomissements chimioinduits (NVCI).

Le sacituzumab govitecan ne doit pas être administré en cas de nausées de grade 3 ou de vomissements de grade 3-4 au moment où le traitement est prévu, et le traitement doit être poursuivi avec des soins de support seulement lorsque l'événement indésirable est revenu à un grade ≤ 1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il est également possible d'employer d'autres antiémétiques et soins de support selon la situation clinique. Des médicaments à emporter à domicile doivent être remis à tous les patients avec des instructions claires pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements.

Utilisation chez des patients dont l'UGT1A1 présente une activité réduite

Le SN-38 (la fraction « petite molécule » du sacituzumab govitecan) est métabolisé par l'enzyme uridine diphosphate-glucuronosyl transférase (UGT1A1). Les variants du gène de l'UGT1A1, tels que l'allèle UGT1A1*28, sont associés à une activité réduite de cette enzyme.

Les sujets qui sont homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont un risque accru de neutropénie, de neutropénie fébrile et d'anémie, et un risque accru d'autres effets indésirables après l'instauration du traitement par sacituzumab govitecan (voir rubrique Effets indésirables). Environ 20% de la population Noire, 10% de la population caucasienne et 2% de la population de l'Est asiatique sont homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28. Des allèles associés à une activité réduite de l'UGT1A1, autres que l'allèle UGT1A1*28, peuvent être présents dans certaines populations. Les patients connus pour avoir une activité réduite de l'UGT1A1 doivent être surveillés attentivement pour d'éventuels effets indésirables. Lorsqu'il n'est pas connu, il n'est pas nécessaire d'analyser le statut UGT1A1 car la prise en charge des effets indésirables, y compris les modifications de dose recommandées, sera la même pour tous les patients.

Toxicité embryofoetale

Vu son mécanisme d'action, le sacituzumab govitecan peut avoir un effet tératogène et/ou létal sur l'embryon ou le fœtus s'il est administré à une femme enceinte. Le sacituzumab govitecan contient un composant génotoxique, le SN-38, et cible les cellules qui se divisent rapidement. Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. L'absence de grossesse doit être vérifiée chez les femmes en âge de procréer, avant d'instaurer un traitement par sacituzumab govitecan (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Sodium

Ce médicament sera préparé pour être administré avec une solution contenant du sodium (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation), ce qui doit être pris en compte vis-à-vis de l'apport total en sodium du patient, toutes sources confondues, par jour.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les patients traités par sacituzumab govitecan étaient : neutropénie (67,6%), nausées (62,6%), diarrhée (62,5%), fatigue (61,5%), alopécie (45,6%), anémie (40,7%), constipation (36,2%), vomissements (33,6%), perte d'appétit (25,7%), dyspnée (22,1%) et douleurs abdominales (20,2%).

Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents étaient la neutropénie (50,7%), la leucopénie (10,5%), la diarrhée (10,3%), l'anémie (9,3%), la fatigue (6,8%), la neutropénie fébrile (6,1%), l'hypophosphatémie (4,2%), la dyspnée (3,1%), la lymphopénie (2,9%) les douleurs abdominales (2,8%), les nausées (2,8%), les vomissements (2,5%), l'hypokaliémie (2,5%), la pneumonie (2,3%) et l'augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (2,2%).

Les effets indésirables graves les plus fréquents chez les patients traités par sacituzumab govitecan étaient la neutropénie fébrile (4,8%), la diarrhée (3,9%), la neutropénie (2,6%) et la pneumonie (2%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les données cumulées de trois études cliniques impliquant 688 patients qui ont reçu le sacituzumab govitecan à la dose de 10 mg/kg de poids corporel pour le traitement d'un cancer du sein métastatique triple-négatif et RH+/HER2-. Dans cet ensemble de données, la durée médiane d'exposition au sacituzumab govitecan était de 4,63 mois.

Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des événements indésirables toutes causes confondues, où une proportion des événements, pour un effet indésirable donné, peut avoir d'autres causes que le sacituzumab govitecan, comme la maladie, d'autres médicaments ou des causes sans rapport. Le degré de sévérité des effets indésirables a été évalué selon la classification CTCAE (CommonTerminology Criteria for Adverse Events), avec les définitions suivantes : grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = engageant le pronostic vital, et 5 = décès. 

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; et inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Liste des effets indésirables

1  : Inclut les termes préférentiels suivants : neutropénie ; diminution du nombre de neutrophiles.

2  : Inclut les termes préférentiels suivants : anémie ; hémoglobine diminuée ; diminution du nombre d'hématies. 3 : Inclut les termes préférentiels suivants : leucopénie ; diminution du nombre de leucocytes.

4 : Inclut les termes préférentiels suivants : lymphopénie ; diminution du nombre de lymphocytes.

5 : Inclut les termes préférentiels suivants : thrombopénie ; diminution du nombre de plaquettes.

6 : Événements d'hypersensibilité rapportés jusqu'à la fin de la journée suivant l'administration du traitement. Inclut les événements codés par les termes préférentiels suivants : dyspnée ; hypotension ; bouffée vasomotrice ; érythème ; gêne thoracique ; rhinite allergique ; sifflement respiratoire ; œdème ; urticaire ; réaction anaphylactique ; ulcération buccale ; exfoliation cutanée ; œdème de la langue ; constriction du pharynx

7 : Inclut les termes préférentiels suivants : dyspnée ; dyspnée d'effort.

8 : Inclut le terme préférentiel de colite neutropénique et événements rapportés sous « entérocolite neutropénique » (typhlite).

9 : Inclut les termes préférentiels suivants : fatigue, asthénie.

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le délai médian de survenue d'une neutropénie (y compris d'une neutropénie fébrile) après le début du premier cycle de traitement était de 16 jours. La durée médiane de la neutropénie était de 8 jours.

Une neutropénie est survenue chez 67,6% (465/688) des patients traités par sacituzumab govitecan, incluant une neutropénie de grade 3-4 chez 50,7% des patients. La neutropénie a été la cause d'une réduction de dose chez 12,4% des patients. Une colite neutropénique a été observée chez 1% (7/688) des patients.

Une neutropénie fébrile est survenue chez 6,1% (42/688) des patients traités par sacituzumab govitecan. La neutropénie fébrile a été la cause d'une réduction de dose chez 2,9% des patients.

Utilisation chez les patients présentant une activité réduite de l'UGT1A1

L'incidence des neutropénies de grade 3-4 était de 60,6% (43/71) chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 52 ,9% (144/272) chez les patients hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 49,1% (140/285) chez les patients homozygotes pour l'allèle de type sauvage. L'incidence des neutropénies fébriles de grade 3-4 était de 14,1% (10/71) chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 5,9% (16/272) chez les patients hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 4,6% (13/285) chez les patients homozygotes pour l'allèle de type sauvage. L'incidence des anémies de grade 3-4 était de 15,5% (11/71) chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 7,4% (20/272) chez les patients hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 8,1% (23/285) chez les patients homozygotes pour l'allèle de type sauvage.

Comparativement aux patients homozygotes pour l'allèle de type sauvage, le délai médian observé de survenue d'une neutropénie et d'une anémie était plus court chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et chez les patients hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28.

Diarrhée

Le délai médian de survenue d'une diarrhée après le début du premier cycle de traitement était de 13 jours. La durée médiane de la diarrhée était de 8 jours.

Une diarrhée est survenue chez 62,5% (430/688) des patients traités par sacituzumab govitecan. Une diarrhée de grade 3 est survenue chez 10,3% (71/688) des patients. Trois patients sur 688 (< 1%) ont arrêté le traitement pour cause de diarrhée.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, rapportées jusqu'à la fin de la journée suivant l'administration, sont survenues chez 33,0% (227/688) des patients traités par sacituzumab govitecan. Une hypersensibilité de grade ≥ 3 est survenue chez 1,7% (12/688) des patients traités par sacituzumab govitecan.

L'incidence des réactions d'hypersensibilité entraînant un arrêt définitif du traitement par sacituzumab govitecan était de 0,1% (1/688).

Immunogénicité

Dans les études cliniques menées chez des patients traités par sacituzumab govitecan, 9 (1,1%) des

785 patients ont développé des anticorps dirigés contre le sacituzumab govitecan ; 6 de ces patients (0,8% de l'ensemble des patients traités par sacituzumab govitecan) présentaient des anticorps neutralisants dirigés contre le sacituzumab govitecan.

Populations particulières

Il n'a pas été observé de différence de taux d'arrêt du traitement pour cause d'événements indésirables entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients âgés de moins de 65 ans atteints de mTNBC. Chez les patients atteints de cancer du sein RH+/HER2- métastatique, le taux d'arrêt du traitement pour cause d'effets indésirables était plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus (14%) que chez les patients plus jeunes (3%). Chez les patients atteints de cancer du sein RH+/HER2- métastatique, le taux d'incidence des événements indésirables graves était plus élevé chez les patients âgés de 75 ans et plus (67%) que chez les patients âgés de 65 ans et plus (43%) et les patients de moins de 65 ans (24%)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLER la numération formule sanguine des patients selon la situation clinique pendant le traitement.
AVANT CHAQUE DOSE, il est recommandé d'administrer un traitement préventif des réactions à la perfusion et des nausées et vomissements chimio-induits.
Tous les patients doivent recevoir un traitement à domicile, avec des instructions claires, pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements.
VERIFIER l'absence de grossesse chez les femmes en âge de procréer, avant d'instaurer le traitement.
Les FEMMES EN AGE DE PROCREER doivent utiliser une méthode efficace de CONTRACEPTION pendant toute la durée du traitement et la poursuivre durant les 6 mois qui suivent la dernière perfusion.
Les HOMMES qui ont des partenaires féminines capables de procréer doivent utiliser une méthode efficace de CONTRACEPTION pendant toute la durée du traitement et la poursuivre durant les 3 mois qui suivent la dernière perfusion.

Femmes en âge de procréer / Contraception masculine et féminine

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant les 6 mois qui suivent la dernière dose.

Les hommes qui ont des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par sacituzumab govitecan et durant les 3 mois qui suivent la dernière dose.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sacituzumab govitecan chez la femme enceinte. Toutefois, vu son mécanisme d'action, le sacituzumab govitecan peut avoir un effet tératogène et/ou létal sur l'embryon ou le fœtus s'il est administré pendant la grossesse. Le sacituzumab govitecan contient un composant génotoxique, le SN-38, et cible les cellules qui se divisent rapidement. Le sacituzumab govitecan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si la situation clinique de la femme requiert un traitement par sacituzumab govitecan.

L'absence de grossesse doit être vérifiée chez les femmes en âge de procréer, avant d'instaurer un traitement par sacituzumab govitecan.

Les femmes qui deviennent enceintes doivent immédiatement contacter leur médecin.

Allaitement

On ignore si le sacituzumab govitecan ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés ou nourrissons allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être arrêté durant le traitement par sacituzumab govitecan et pendant 1 mois après la dernière dose.

Fertilité

D'après les observations chez l'animal, le sacituzumab govitecan peut affecter la fertilité chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Aucune donnée relative à l'effet du sacituzumab govitecan sur la fertilité n'est disponible chez l'homme.

Aucune étude d'interactions n'a été menée.

Inhibiteurs de l'UGT1A1

L'administration concomitante de sacituzumab govitecan avec des inhibiteurs de UGT1A1 peut augmenter l'incidence des effets indésirables, en raison de l'augmentation potentielle de l'exposition systémique au SN-38. Le sacituzumab govitecan doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant des inhibiteurs de l'UGT1A1 (p. ex. propofol, kétoconazole, inhibiteurs de tyrosine kinase EGFR).

Inducteurs de l'UGT1A1

L'exposition au SN-38 peut être réduite chez les patients recevant en même temps des inducteurs de l'UGT1A1. Le sacituzumab govitecan doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant des inducteurs de l'UGT1A1 (p. ex. carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, ritonavir, tipranavir).

D'après les données limitées disponibles chez les patients ayant reçu des inhibiteurs (n = 16) ou des inducteurs (n = 5) de l'UGT1A1 pendant leur traitement par sacituzumab govitecan, les expositions au SN-38 libre chez ces patients étaient comparables à celles des patients n'ayant pas reçu d'inhibiteur ou d'inducteur de l'UGT1A1.

Trodelvy doit être prescrit et administré aux patients uniquement par des professionnels de santé expérimentés dans l'utilisation des médicaments anticancéreux et administré dans un environnement où des appareils de réanimation sont disponibles.

Posologie

La dose recommandée de sacituzumab govitecan est de 10 mg/kg de poids corporel, administrée en perfusion intraveineuse une fois par semaine, à J1 et J8 de chaque cycle de traitement de 21 jours. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.

Traitement préventif

Avant chaque dose de sacituzumab govitecan, il est recommandé d'administrer un traitement préventif des réactions liées à la perfusion et des nausées et vomissements chimio-induits (NVCI) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Modifications de dose en cas de réactions liées à la perfusion

La vitesse de perfusion du sacituzumab govitecan doit être ralentie, ou la perfusion interrompue, si le patient développe une réaction liée à la perfusion. L'administration du sacituzumab govitecan doit être définitivement arrêtée en cas de réactions liées à la perfusion engageant le pronostic vital (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Modifications de dose en cas d'effets indésirables

Les modifications de dose pour gérer les effets indésirables du sacituzumab govitecan sont indiquées dans le Tableau 1. La dose de sacituzumab govitecan ne doit pas être réaugmentée après avoir été réduite pour cause d'effets indésirables.

Tableau 1 : Modifications de dose recommandées en cas d'effets indésirables

Populations particulières

Sujets âgés

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients de ≥ 65 ans. Les données sur le sacituzumab govitecan chez les patients de ≥ 75 ans sont limitées.

Insuffisants hépatiques

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale lorsque le sacituzumab govitecan est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [AST]/alanine aminotransférase [ALT] < 3 LSN).

La sécurité d'emploi du sacituzumab govitecan chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est pas établie. Le sacituzumab govitecan n'a pas été étudié chez des patients présentant l'une des situations suivantes : des taux de bilirubine sérique > 1,5 LSN, ou d'AST ou d'ALT > 3 LSN chez les patients ne présentant pas de métastases hépatiques, ou d'AST ou d'ALT > 5 LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques. L'utilisation du sacituzumab govitecan doit être évitée chez ces patients.

Insuffisants rénaux

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale lorsque le sacituzumab govitecan est administré à des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Le sacituzumab govitecan n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal (clairance de la créatinine [CrCl] < 15 mL/min).

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité du sacituzumab govitecan ne sont pas établies chez les enfants âgés de 0 à 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Le sacituzumab govitecan doit être utilisé uniquement par voie intraveineuse. Il doit être reconstitué et dilué par un professionnel de santé expérimenté dans la manipulation de médicaments anticancéreux. Il doit être administré en perfusion intraveineuse, et non en injection ou bolus intraveineux.

Première perfusion : la perfusion doit être administrée sur une période de 3 heures.

Perfusions suivantes : la perfusion doit être administrée sur une période de 1 à 2 heures, si la (les) perfusion(s) précédente(s) a (ont) été tolérée(s).

Les patients doivent être surveillés pendant chaque perfusion et pendant au moins 30 minutes après chaque perfusion pour détecter d'éventuels signes ou symptômes de réactions liées à la perfusion (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert

3 ans.

Après reconstitution

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement pour préparer la solution diluée pour perfusion. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la poche de perfusion contenant la solution diluée peut être conservée au réfrigérateur (2°C - 8°C) pendant 24 heures au maximum, à l'abri de la lumière.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 18 mg/kg (environ 1,8 fois la dose maximale recommandée de 10 mg/kg de poids corporel) ont entraîné une incidence plus élevée des neutropénies sévères.

En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables, en particulier de neutropénie sévère, et un traitement approprié doit être instauré.

Classe pharmaco-thérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, autres anticorps monoclonaux, code ATC : L01FX17.

Mécanisme d'action

Le sacituzumab govitecan se lie aux cellules cancéreuses exprimant Trop-2 puis est internalisé avec la libération subséquente de SN-38 par un agent de liaison hydrolysable. Le SN-38 interagit avec la topoisomérase I et empêche la religation des coupures simple brin induite par la topoisomérase I. Les lésions de l'ADN qui en résultent entraînent l'apoptose et la mort cellulaire.

Sécurité et efficacité clinique

Cancer du sein triple négatif non résécable ou métastatique (ASCENT)

La sécurité et l'efficacité du sacituzumab govitecan ont été évaluées dans l'essai ASCENT (IMMU-

132-05), étude de phase 3 internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert, conduite chez

529 patients atteints de cancer du sein triple négatif non résécable, localement avancé ou métastatique (mTNBC) ayant rechuté après au moins deux chimiothérapies (pas de limite supérieure) pour leur cancer du sein. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur pour une maladie plus localisée est considéré comme l'un des traitements antérieurs requis si la maladie non résécable, localement avancée ou métastatique S'est développée dans les 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie. Tous les patients ont reçu un traitement antérieur par taxane au stade adjuvant, néo-adjuvant ou avancé, sauf contre-indication ou intolérance aux taxanes. Les inhibiteurs de PARP (Poly-ADP ribose polymérase) étaient autorisés comme l'une des deux chimiothérapies antérieures pour les patients porteurs d'une mutation germinale BRCA1/BRCA2 documentée.

Les patients ont été randomisés (1 :1) pour recevoir le sacituzumab govitecan à 10 mg/kg, en perfusion intraveineuse, à J1 et J8 d'un cycle de traitement de 21 jours, ou un traitement au choix de l'investigateur (Treatment per physician's choice, TPC) administré en fonction de la surface corporelle et selon les informations fournies dans les résumés des caractéristiques du produit (RCP) respectifs. Le TPC a été déterminé par l'investigateur avant la randomisation, parmi l'un des traitements suivants en monothérapie : éribuline (n = 139), capécitabine (n = 33), gemcitabine (n = 38) ou vinorelbine (sauf si le patient avait une neuropathie de grade ≥ 2, n = 52). Étaient éligibles les patients avec métastases cérébrales stables (prétraitées, non évolutives, non traitées par des médicaments anticonvulsivants et sous dose stable de corticoïdes depuis au moins 2 semaines). Un examen par imagerie par résonance magnétique (IRM) pour les métastases cérébrales était exigé uniquement pour les patients avec métastases cérébrales connues ou suspectées. Les patients présentant une maladie de Gilbert, une maladie uniquement osseuse, des antécédents connus d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive, une maladie inflammatoire chronique de l'intestin en phase active ou une perforation gastro-intestinale (GI), une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), une hépatite B ou C active, ayant reçu un vaccin vivant depuis moins de 30 jours ou ayant reçu antérieurement de l'irinotécan, étaient exclus.

Les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère de jugement principal d'efficacité était la survie sans progression (SSP) chez les patients sans métastases cérébrales à l'inclusion (BMNeg), selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 et évaluée par un Comité de Revue Indépendant (CRI) centralisé à l'aveugle, constitué d'experts radiologues. Les critères de jugement secondaires d'efficacité étaient la SSP par CRI pour la population totale, en incluant tous les patients avec et sans métastases cérébrales, la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DDR).

L'analyse principale a inclus 235 patients BMNeg dans le groupe sacituzumab govitecan et

233 patients BMNeg dans le groupe TPC. L'analyse de la population totale a inclus 267 patients dans le groupe sacituzumab govitecan et 262 patients dans le groupe TPC.

Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion de la population totale (n = 529) étaient les suivantes : âge médian de 54 ans (intervalle : 27-82 ans) et 81% < 65 ans ; 99,6% de femmes ; 79% de la population caucasienne ; 12% de la population Noire ; nombre médian de traitements systémiques antérieurs : 4 ; 69% avaient déjà reçu 2 ou 3 chimiothérapies ; 31% avaient déjà reçu > 3 chimiothérapies ; 42% avaient des métastases hépatiques ; 12% avaient des antécédents ou présentaient des métastases cérébrales ; 8% présentaient une mutation BRCA1/BRCA2 ; le statut BRCA était disponible pour 339 patients. À l'entrée dans l'étude, tous les patients avaient un score ECOG de 0 (43%) ou 1 (57%). Le délai médian entre le diagnostic de Stade 4 et l'entrée dans l'étude était de 16,2 mois (intervalle : -0,4 à 202,9 mois). Les chimiothérapies antérieures les plus fréquentes étaient cyclophosphamide (83%), anthracycline (83%) dont doxorubicine (53%), paclitaxel (78%), carboplatine (65%), capécitabine (67%), gemcitabine (36%), docétaxel (35%) et éribuline (33%). Globalement, 29% des patients avaient déjà reçu un traitement par PD-1/PD-L1. Treize pour cent des patients du groupe sacituzumab govitecan dans la population totale n'avaient reçu qu'une seule ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique.

Les résultats d'efficacité dans la population BMNeg ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP et de la SG avec le sacituzumab govitecan par rapport au TPC, avec un hazard ratios (HR) de 0,41 (n=468 ; IC 95% : 0,32 ; 0,52 ; p : <0,0001) et 0,48 (n=468 ; IC 95% : 0,38 ; 0,59 ; p : <0,0001), respectivement. La SSP médiane était de 5,6 mois vs 1,7 mois et la SG médiane était de 12,1 mois vs 6,7 mois, chez les patients traités par sacituzumab govitecan et TPC, respectivement.

Les résultats d'efficacité dans la population totale étaient similaires à ceux observés dans la population BMNeg dans l'analyse finale préspécifiée (à la date de clôture des données du 11 mars 2020) et sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Critères d'efficacité (population totale) - Analyse finale préspécifiée

1  La SSP est, par définition, le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression tumorale radiologique ou la date de décès (quelle qu'en soit la cause), selon l'événement survenant en premier.

2  Test log-rank stratifié, ajusté selon les facteurs de stratification : nombre de chimiothérapies antérieures, présence de métastases cérébrales à l'inclusion, et région.

3  Test de Cochran-Mantel-Haenszel.

IC = Intervalle de confiance

Dans une analyse d'efficacité mise à jour (clôture finale des données au 25 février 2021), les résultats étaient similaires à ceux observés dans l'analyse finale préspécifiée. La SSP médiane par CRI était de 4,8 mois vs 1,7 mois chez les patients traités par sacituzumab govitecan et TPC, respectivement (HR de 0,41 ; IC 95 % : 0,33 ; 0,52). La SG médiane était de 11,8 mois vs 6,9 mois, respectivement (HR de 0,51 ; IC 95 % : 0,42 ; 0,63). Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP par CRI et la SG mises à jour sont présentées dans les Figures 1 et 2.

Figure 1 : Survie sans progression (population totale ; clôture finale des données au 25 février 2021) par CRI

Figure 2 : Survie globale (population totale ; clôture finale des données au 25 février 2021)

Temps (mois) Nombre de patients à risque

Trodelvy 267 250 232 209 178 152 125 108 79 62 49 37 25 14 7 2 0 TPC 262 222 174 132 101 66 54 45 34 31 26 12 7 3 2 0 0

Analyse par sous-groupes

Dans les analyses en sous-groupes, l'amélioration de la SSP et de la SG chez les patients traités par sacituzumab govitecan, comparé au TPC, étaient similaires entre les sous-groupes de patients, quels que soient l'âge, l'origine ethnique, le statut BRCA, le nombre de chimiothérapies systémiques antérieures au total (2 et > 2, 2-3 et > 3) et pour la maladie métastatique (1 et > 1), les traitements antérieurs par anthracycline ou PD-L1, et la présence de métastases hépatiques.

Métastases cérébrales

Une analyse exploratoire de la SSP et de la SG chez les patients présentant des métastases cérébrales stables précédemment traitées a montré un HR stratifié de 0,65 (n=61 ; IC 95% : 0,35 ; 1,22) et de 0,87 (n = 61 ; IC 95% : 0,47 ; 1,63), respectivement. La SSP médiane était de 2,8 mois vs 1,6 mois ; la SG médiane était de 6,8 mois vs 7,5 mois, chez les patients traités par sacituzumab govitecan et TPC, respectivement.

Expression de Trop-2

Des analyses complémentaires en sous-groupes ont été menées pour évaluer l'efficacité en fonction des niveaux d'expression de Trop-2 au niveau de la tumeur et les résultats étaient cohérents entre les différentes méthodes d'évaluation utilisées. Chez les patients ayant un faible niveau de Trop-2, en utilisant les quartiles de score H membranaire, le bénéfice du sacituzumab govitecan par rapport au TPC a été décrit pour la SSP (HR 0,64 ; IC 95% : 0,37 ; 1,11) et la SG (HR 0,71 ; IC 95% : 0,42 ; 1,21).

Cancer du sein à récepteurs hormonaux (RH) positifs / récepteur de facteur de croissanceépidermique (HER2) négatif non résécable ou métastatique (TROPiCS-02)

L'efficacité du sacituzumab govitecan a été évaluée dans l'étude multicentrique randomisée en ouvert TROPiCS-02 (IMMU-132-09), conduite chez 543 patients atteints de cancer du sein RH+, HER2- (IHC 0, IHC 1+, ou IHC 2+/ISH-) localement avancé non résécable ou métastatique dont la maladie a progressé après l'un des traitements suivants, quel que soit le contexte : un inhibiteur de CDK 4/6, une hormonothérapie et un taxane ; les patients ont reçu au moins deux chimiothérapies antérieures pour la maladie métastatique (dont l'une pouvait être néo-adjuvante ou adjuvante en cas de progression ou de récurrence survenue sous 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie). Les patients présentant une maladie uniquement osseuse, une maladie inflammatoire de l'intestin chronique active et des antécédents connus d'occlusion intestinale, des antécédents connus d'angor instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive ou d'une hépatite B ou C active ont été exclus de l'étude.

Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit le sacituzumab govitecan 10 mg/kg en perfusion intraveineuse aux J1 et J8 d'un cycle de 21 jours (n = 272), soit le TPC (n = 271). Le TPC a été déterminé par l'investigateur avant la randomisation, parmi l'un des traitements suivants en monothérapie : éribuline (n = 130), vinorelbine (n = 63), gemcitabine (n = 56) ou capécitabine (n = 22). La randomisation a été stratifiée en fonction des chimiothérapies antérieures au stade métastatique (2 vs 3-4), de l'existence de métastases viscérales (oui vs non) et d'une hormonothérapie au stade métastatique pendant au moins 6 mois (oui vs non).

Les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.

Le critère principal d'efficacité était la SSP, déterminée par le CRI selon les critères RECIST v.1.1. Les autres critères d'efficacité étaient la SG, le TRO par CRI et la DDR par CRI.

L'âge médian de la population de l'étude était de 56 ans (intervalle : 27-86 ans) et 26% des patients avaient 65 ans ou plus. Presque tous les patients étaient de sexe féminin (99%). La majorité des patients étaient de la population Caucasienne (67%) ; 4% étaient de la population Noire, 3% étaient de la population Asiatique et 26% étaient d'origine ethnique inconnue. Le nombre médian de traitements systémiques reçus par les patients était de 7 (intervalle : 3 - 17) tous stades confondus et de 3 chimiothérapies systémiques antérieures (intervalle : 0 - 8) au stade métastatique. Environ 42% des patients ont reçu 2 chimiothérapies antérieures au stade métastatique, tandis que 58% ont reçu 3 ou 4 chimiothérapies antérieures. La plupart des patients avaient reçu une hormonothérapie au stade métastatique depuis ≥ 6 mois (86%). Les patients avaient un score ECOG de 0 (44%) ou 1 (56%). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients avaient des métastases viscérales ; 4,6% avaient des métastases cérébrales stables pré-traitées.

Le sacituzumab govitecan a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP par CRI et de la SG vs TPC. L'amélioration de la SSP par CRI et de la SG était généralement cohérente dans l'ensemble des sous-groupes préspécifiés. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Critères d'efficacité - Analyse finale préspécifiée

¹  La SSP est, par définition, le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression radiologique de la maladie ou la date de décès (quelle qu'en soit la cause), selon l'évènement survenant en premier (clôture finale des données au 3 janvier 2022).

²  Test log-rank stratifié ajusté selon les facteurs de stratification : nombre de chimiothérapies antérieures au stade métastatique (2 vs 3-4), présence de métastases viscérales (oui/non) et hormonothérapie au stade métastatique depuis au moins 6 mois (oui/non).

³  D'après une seconde analyse intermédiaire de la SG (clôture finale des données au 1^er juillet 2022). CRI = Comité de revue indépendant centralisé soumis à l'aveugle ; IC = Intervalle de confiance

Dans une analyse d'efficacité mise à jour avec une durée de suivi médiane de 12,8 mois (clôture finale des données au 1^er décembre 2022), les résultats étaient cohérents avec ceux observés dans l'analyse finale préspécifiée. La SSP médiane par CRI était de 5,5 mois vs 4,0 mois chez les patients traités par sacituzumab govitecan et TPC, respectivement (HR de 0,65 ; IC 95 % : 0,53 ; 0,81). La SG médiane était de 14,5 mois vs 11,2 mois, respectivement (HR de 0,79 ; IC 95 % : 0,65 ; 0,95). Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP par CRI et la SG mises à jour sont présentées dans les Figures 3 et 4.

Figure 3 : Survie sans progression par CRI (clôture finale des données au 1^er décembre 2022)

Figure 4 : Survie globale (clôture finale des données au 1^er décembre 2022)

Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec le sacituzumab govitecan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du cancer du sein (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations sur l'utilisation chez l'enfant ou l'adolescent).

La pharmacocinétique sérique du sacituzumab govitecan et du SN-38 a été évaluée dans l'étude ASCENT sur une population de patients atteints de mTNBC qui avaient reçu du sacituzumab govitecan en monothérapie, à la dose de 10 mg/kg de poids corporel. Les paramètres pharmacocinétiques du sacituzumab govitecan et du SN-38 libre sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Résumé des paramètres PK moyens (CV%) du sacituzumab govitecan et du SN-38 libre

C_max : concentration sérique maximale

AUC_0-168 : aire sous la courbe de concentration sérique jusqu'à 168 heures

Distribution

D'après les analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution à l'état d'équilibre du sacituzumab govitecan était de 3,58 L.

Élimination

La demi-vie d'élimination (t_1/2) médiane du sacituzumab govitecan et du SN-38 libre chez les patients atteints de cancer du sein triple négatif métastatique était de 23,4 et 17,6 heures, respectivement. D'après les analyses de pharmacocinétique de population, la clairance du sacituzumab govitecan est de 0,128 L/h.

Métabolisme

Il n'a pas été conduit d'études de métabolisme avec le sacituzumab govitecan.

Le SN-38 (la fraction "petite molécule" du sacituzumab govitecan) est métabolisé par l'UGT1A1.

Populations particulières

Les analyses pharmacocinétiques chez les patients traités par sacituzumab govitecan (n = 789) n'ont pas identifié d'effet de l'âge, de l'origine ethnique et d'une insuffisance rénale légère ou modérée sur la pharmacocinétique du sacituzumab govitecan.

Insuffisance rénale

Il est établi que l'élimination rénale ne contribue que de façon minime à l'excrétion du SN-38, la fraction "petite molécule" du sacituzumab govitecan. Il n'existe pas de données sur la pharmacocinétique du sacituzumab govitecan chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal (CrCl < 15 mL/min).

Insuffisance hépatique

L'exposition au sacituzumab govitecan chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN, ou bilirubine > 1,0 à ≤ 1,5 LSN et AST de tout niveau ; n = 257) est similaire à celle observée chez les patients à fonction hépatique normale (bilirubine et AST ≤ LSN ; n = 526).

Les expositions au sacituzumab govitecan et au SN-38 libre chez les patients avec insuffisance hépatique modérée ou sévère ne sont pas établies.

Le sacituzumab govitecan a une influence mineure sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines, par exemple sensation vertigineuse, fatigue (voir rubrique Effets indésirables).

Le SN-38 s'est révélé clastogène dans un test in vitro sur micronoyaux de cellules de mammifère (cellules d'ovaire de hamster chinois) et n'a pas eu d'effet mutagène dans un test in vitro de mutations inverses sur cellules bactériennes (test d'Ames).

Dans une étude de toxicité par administration répétée chez le singe cynomolgus, l'administration intraveineuse de sacituzumab govitecan a entraîné une atrophie de l'endomètre, une hémorragie utérine, une augmentation de l'atrésie folliculaire de l'ovaire, et une atrophie de l'épithélium vaginal aux doses ≥ 60 mg/kg (1,9 fois la dose recommandée chez l'humain, de 10 mg/kg selon une échelle pondérale allométrique).

Les données non cliniques concernant le nouvel excipient MES ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme, d'après les études conventionnelles de toxicité à doses répétées et de génotoxicité.

Trodelvy est un médicament cytotoxique. Respectez les procédures spécifiques en vigueur pour la manipulation et l'élimination de ce type de produit.

Reconstitution

• Calculer la dose requise (mg) de Trodelvy, en fonction du poids du patient au début de chaque cycle de traitement (ou plus fréquemment si le poids du patient a varié de plus de 10% depuis la perfusion précédente).
• Laisser le nombre requis de flacons revenir à température ambiante (20°C - 25°C).
• À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 20 mL d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) dans chaque flacon. Après reconstitution et dilution, la concentration finale est de 10 mg/mL.
• Remuer délicatement les flacons et laisser dissoudre pendant 15 minutes. Ne pas agiter. Le produit doit être examiné visuellement pour rechercher la présence de particules ou d'une coloration anormale avant l'administration. La solution doit être exempte de particules visibles, limpide et jaune. Ne pas utiliser la solution reconstituée si elle est trouble ou présente une coloration anormale.
• Utiliser immédiatement pour préparer une solution diluée pour perfusion.

Dilution

• Calculer le volume de solution reconstituée nécessaire pour obtenir la dose appropriée en fonction du poids du patient.
• Déterminer le volume final de solution de perfusion pour administrer la dose appropriée, dans une fourchette de concentrations 1,1 mg/mL à 3,4 mg/mL de sacituzumab govitecan.
• Retirer et jeter de la poche de perfusion finale le volume de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) qui correspond au volume nécessaire de la solution reconstituée.
• Retirer la quantité calculée de solution reconstituée du (des) flacon(s), au moyen d'une seringue. Jeter toute portion inutilisée restant dans le(s) flacon(s).
• Pour minimiser la formation de mousse, injecter lentement le volume requis de solution reconstituée dans une poche de perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyoléfine

(polypropylène et/ou polyéthylène) ou en éthylène-acétate de vinyle. Ne pas agiter le contenu.

• Si nécessaire, ajuster le volume dans la poche de perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%), afin d'obtenir une concentration de 1,1 mg/mL à 3,4 mg/mL. Seule une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) doit être utilisée, car la stabilité du produit reconstitué n'a pas été vérifiée avec d'autres solutions pour perfusion.
• Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la poche de perfusion contenant la solution diluée peut être conservée au réfrigérateur (2°C - 8°C) pendant 24 heures au maximum, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler. Après la mise au réfrigérateur, administrer la solution diluée à une température ambiante allant jusqu'à 25°C dans un délai maximum de 8 heures (y compris la durée de la perfusion).

Administration

• Trodelvy doit être administré en perfusion intraveineuse. Protéger la poche de perfusion de la lumière. La poche de perfusion doit être recouverte pendant l'administration, jusqu'à ce que la perfusion soit terminée. Il n'est pas nécessaire de recouvrir les tubulures de perfusion ou d'utiliser des tubulures opaques pendant la perfusion.
• Il est possible d'utiliser une pompe à perfusion.
• Trodelvy ne doit pas être mélangé, ou administré en perfusion, avec d'autres médicaments.
• Au terme de la perfusion, rincer les tubulures avec 20 mL de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %).

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion Poudre blanchâtre à jaunâtre.

Flacon de verre incolore de Type I, transparent, de 50 mL, avec bouchon en élastomère butylique, scellé par une bague en aluminium avec opercule détachable contenant 200 mg de sacituzumab govitecan.

Chaque boîte contient un flacon.

Un flacon de poudre contient 200 mg de sacituzumab govitecan.

Après reconstitution, 1 mL de solution contient 10 mg de sacituzumab govitecan.

Le sacituzumab govitecan est un conjugué anticorps-médicament (ADC) dirigé contre Trop-2. Le sacituzumab est un anticorps monoclonal humanisé (hRS7 IgG1κ) qui reconnaît Trop-2. La petite molécule, SN-38, est un inhibiteur de la topo-isomérase I, qui est lié par covalence à l'anticorps par un agent de liaison hydrolysable. Environ 7-8 molécules de SN-38 sont liées à chaque molécule d'anticorps.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Acide 2-(N-morpholino) éthanosulfonique (MES)

Polysorbate 80 (E433) Tréhalose dihydraté